Après la gigantesque explosion l'ayant laissé pour mort, Blazkowicz se réveille de son coma quelques mois plus tard, à l'intérieur du sous-marin volé aux nazis. Anya (enceinte de jumeaux), Caroline, Bombate et Max sont présents et apprennent à Blazko que leur ennemi Frau Engel fait encore des siennes. Blazko n'a pas le choix : il doit encore aller dézinguer du nazi et croiser les doigts pour ne pas perdre la tête...

B.J Blazkowickz doit se rendre au château de Wolfenstein et réussir à s'emparer d'un dossier de la plus haute importance, mentionnant l'emplacement d'une usine de robots contrôlée par le général Strasse. Le dossier est détenu par Helga Von Schabbs, qui dirige la section paranormale des SS. Elle est secondée par Rudi Jäger, un nazi particulièrement agressif, qui n'hésite pas à donner en pâture les prisonnier à sa chienne Greta. Cette mission ne sera pas de tout repos pour Blazkowickz...

Le tueur de nazi Blazkowicz échoue lors d'une perilleuse mission dans laquelle il se retrouve devant son ennemi de toujours, l'ignoble Strasse, surnommé"le boucher". Blazkowicz se prend des shrapnels dans le crâne, ce qui le plonge dans un profond coma. Il se réveille en 1960 et découvre que les nazis ont gagné la guerre et ont remodelé le monde à leur image. Mais un groupe de résistants mène encore la vie dure aux armées du Reich et Blazkowicz va leur être d'une aide précieuse pour...