En 1938, dans un monde à la veille de la Seconde Guerre mondiale, les Nazis se lancent en quête du Saint Graal. Face à eux, un éminent médiéviste, Henry Jones, qui poursuit la quête de sa vie à la recherche de cet objet légendaire. Quand son père disparaît à Venise, Indiana Jones se lance sur ses traces pour le retrouver.